Rimegepant hè l'unicu antagonista di u receptore CGRP in u mondu chì utilizza a tecnulugia brevettata di tablette à disintegrazione orale è hè a prima droga in u mondu chì pò esse aduprata sia per u trattamentu sia per a prevenzione di l'attacchi acuti di migraine.
U 27 di ferraghju di u 2020, l'Agenzia di l'Alimentazione è di i Medicinali di i Stati Uniti (FDA) hà appruvatu a cummercializazione di e pasticche di sulfatu di remdesivir panicol sottu a marca Nurtec® ODT.
Finu à oghje, e principali vie sintetiche per l'ingredientu farmaceuticu attivu remepiride sò duie vie divulgate da u fabricatore originale, Bristol-Myers Squibb, aduprendu (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-9-[[triisopropilsilil]ossi]-5H-cicloeptatrienepiridin-5-one (cumpostu 1) cum'è materiale di partenza.
Via 1: U Remegapan hè preparatu per via di una reazione in sei tappe chì implica, frà altre cose: riduzione di u gruppu chetone cù boroidru di sodiu, clorurazione di u gruppu idrossile cù trifenilfosfina è N-clorosuccinimmide, sustituzione di l'atomu di cloru cù azide di sodiu, desiliconizazione cù fluoruru di tetrabutilammoniu, accoppiamentu è riduzione di u gruppu azide cù trimetilfosfina. A via hè mostrata quì sottu (Fig. 3):
Via 2: Usendu u cumpostu 1 cum'è materiale di partenza, u remepam hè sintetizatu in trè tappe (reazzione in una tappa di tetraisopropossititaniu, alumina è palladiu nantu à u carbone per pruduce l'intermediu chjave 2a, deprotezzione per pruduce l'intermediu chjave 2b, è accoppiamentu). A via hè mostrata quì sottu (Figura 4):
Cum'è si pò vede da a formula strutturale, a molecula di l'ingredientu farmaceuticu attivu Remegapan hà trè centri chirali. A creazione di una amina chirale in a pusizione 5 di u cicloeptano pone una sfida significativa per aumentà a pruduzzione di l'ingredientu farmaceuticu attivu. Ulteriori ricerche si concentreranu nantu à u miglioramentu di u prucessu di sintesi per i principali intermedi 2a/2b.
U brevettu CN114957247A descrive un metudu per preparà intermedi chjave 2a/2b: aduprendu u compostu 3a cum'è materiale di partenza, si faci una reazione stereoselettiva d'apertura di l'anellu cù un reagente di Lewis per furmà u compostu 3b, chì dopu subisce una reazione Suzuki, prutezzione di silanizazione, sustituzione è deprotezzione per dà l'intermedi chjave 2b cù un rendimentu generale di circa u 54%. U metudu hè mostratu quì sottu (Figura 5):
U brevettu CN116768938A descrive un metudu per preparà l'intermediu chjave 2a: aduprendu u cumpostu carbonilicu (4a) cum'è materiale di partenza, l'intermediu 1 hè preparatu per riduzione, prutezzione TIPS è reazione cù 2,3-difluorobromobenzene. L'intermediu 1 subisce una reazione di riduzione-aminazione asimmetrica sottu l'azione di un catalizatore di cumplessazione FeⅡ/EDTA è dopu subisce ammonolisi cù ammonia acquosa à 20% per pruduce l'intermediu chjave 2a (Figura 6a).
In un'altra literatura (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), hè discrittu un metudu per preparà l'intermediu chjave 2b: aduprendu u compostu 2 cum'è materia prima, l'intermediu chjave 2b hè ottenutu via catalisi AlⅢ/EDTA. U metudu hè u seguente (Fig. 6b):
I brevetti CN116640811A/CN116083385A descrivenu un metudu per preparà intermedi chjave 2a/2b: aduprendu u compostu 1/2 cum'è materiale di partenza, l'intermedi chirali chjave 2a/2b sò generati direttamente per via di una reazione di transaminasi in una sola tappa. Stu prucessu ùn hà micca solu una breve tappa sintetica, ma migliora ancu significativamente a selettività chirale è u rendimentu di l'intermedi chjave 2a/2b. Inoltre, u metudu di preparazione hè carattarizatu da cundizioni di reazione moderate è operazioni di post-elaborazione sicure, chì rispondenu à i requisiti di pruduzzione industriale (Fig. 7).
U cumpostu d'alcolu chirale 4b hè un precursore di i principali intermedi di amine chirali 2a/2b. Attualmente, e vie sintetiche dispunibili publicamente si dividenu in duie categurie: chimica è chemoenzimatica.
In a literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), a cumpagnia chì hà realizatu u studiu originale hà descrittu una via per sintetizà 4b via riduzione asimmetrica: aduprendu dimetil 2,3-piridindicarbossilatu (5a) cum'è materiale di partenza, l'intermediu 4a hè statu ottenutu via reazione di ciclizazione è decarbossilazione di Dieckmann, è dopu u cumpostu d'alcolu chirale hè statu sintetizatu via riduzione asimmetrica aduprendu un catalizatore metallicu Rh-(R-Binapina)(COD)BF₄ cù una cunversione di 100% è ee≥99.9% (Fig. 8).
Inizialmente, a sucietà di ricerca hà mintuvatu in u brevettu CN102066358B chì u cumpostu di dichetone (4a) hè statu riduttu à 4b per un metudu enzimaticu, ma ùn hà micca divulgatu infurmazioni specifiche nantu à a reazione; dopu, hè statu signalatu in a literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) chì u cumpostu di dichetone hè statu riduttu à 4b sottu a catalisi di a chetone reduttasi ES-KRED-119 cù un rendimentu di reazione di 81% è un valore ee di 99,2% (Figura 9).
A chetone reduttasi ES-KRED-119 aduprata in u metudu enzimaticu sopra hè stata acquistata da Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical hà mudificatu l'enzima in u brevettu CN202410502187.9, è a cuncentrazione di u substratu pò ghjunghje à 100 g/L.
A riduzione asimmetrica enzimatica si adatta megliu à i requisiti industriali per a sintesi di cumposti d'alcolu chirali (4b). Studi successivi si sò cuncentrati nantu à u miglioramentu di i catalizatori o nantu à u screening è l'ottimizazione di e riduttasi di chetoni, chì ùn saranu micca discussi in dettagliu quì.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metudu per a pruduzzione di cicloeptapiridina antagonista di u receptore CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Metodi sintetici per u rimegepant è i so intermedi: Cina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metudu per a preparazione di catalizatori di ferru è prudutti intermedi di rimexam: Cina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Studiu preliminariu nantu à a tecnulugia di sintesi di a parte chirale fluorurata di l'antagonista di u receptore CGRP Remegapan via u metudu di aminazione catalitica asimmetrica [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metudu per preparà rimexam intermediate: China, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Sintesi altamente efficiente di intermedi polimerici chjave utilizendu una transaminasi mudificata [J]. Ricerca è Sviluppu di Prucessi Organici, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Sintesi enantioselettiva efficiente è scalabile di antagonisti CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Avvisu: Questu articulu hè statu ripruduttu da Yaozhi.com. L'imagine è u testu sò prutetti da i diritti d'autore di i so autori uriginali. Sta ripruduzzione hè solu à scopi informativi è ùn riflette micca l'opinioni di sta piattaforma. Sè avete qualchì quistione riguardu à u cuntenutu, i diritti d'autore, o altre materie, lasciate un missaghju nantu à sta piattaforma, è a risponderemu u più prestu pussibule.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Tutti i diritti riservati. Ministeru di l'Industria è di e Tecnulugie di l'Infurmazione Numeru di Registrazione: ICP10200070-3
Numeru di licenza per a prestazione di servizii di telecomunicazioni à valore aghjuntu via Internet: YuB2-20120028. Certificatu di qualificazione per a prestazione di informazioni nantu à i medicinali via Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Siti Web Yaozhi: Yaozhi.com | Notizie Yaozhi | Sala di Lecture Yaozhi | Yaozhi Media | Dati Yaozhi | Qualificazioni Cumpagnia | Cuntatta ci
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Tutti i diritti riservati. Ministeru di l'Industria è di e Tecnulugie di l'Infurmazione Numeru di Registrazione: ICP10200070-3
Data di publicazione: 23 di ghjennaghju di u 2026